Matteo Garrone nasce da una famiglia benestante capitolina, già frequentatrice dell'ambiente dello spettacolo: il padre, Mirco, è un critico teatrale, la madre una fotografa. Negli anni della scuola, il giovane Matteo pratica il tennis e incontra successi: è una piccola promessa, destinata a essere mancata a causa di un grave infortunio che lo costringe ad appendere la racchetta al chiodo. Si diploma al Liceo Artistico nel 1986 e, per alcuni anni, lavora come aiuto operatore. Si dedica infine alla pittura, a tempo pieno.
La questione sul potere delle immagini, grazie anche alle tecniche di rappresentazione pittorica, si fa preponderante a metà degli anni Novanta: nel 1996, con il cortometraggio Silhouette, vince il Festival Sacher organizzato da Moretti, evidentemente ben impressionato da una parvenza d'autore, che poi si farà stile senza troppi stravolgimenti di senso e di messinscena, a metà fra l'amatoriale e il neo-neorealistico.

Il primo lungometraggio
L'anno successivo gira il suo primo lungometraggio, Terra di mezzo, un collage di tre storie di immigrazione nel contesto di una Roma impersonale fra cui, riutilizzata, quella del cortometraggio premiato, e ottiene il premio speciale della giuria al festival Cinemagiovani di torino. Sempre nel 1997 gira, a New York, il documentario Bienvenido Espirito Santo.
Nel 1998, dopo l'incontro con gli sceneggiatori Massimo Gaudioso e Fabio Nunziata, reduci dall'esperienza autarchica de Il caricatore, firma in co-regia con gli amici e colleghi il cortometraggio Un caso di forza maggiore e, poi, da solo, prima il documentario Oreste Pipolo, fotografo di matrimoni e poi il secondo lungometraggio, Ospiti. Se già Terra di mezzo presentava, sia pure in maniera embrionale, la traccia e gli umori della sua poetica, questo secondo film appartiene del tutto al suo modo di concepire il cinema come arte e come industria: troupe ridottissima di fedelissimi, sempre più 'una famiglia'; presa diretta sulla realtà, sia visiva che auditiva; utilizzo personale delle logistiche di produzione, con possibilità, per esempio, di ritornare sui set e sulle riprese.
La forma cinematografica che deriva, nel suo combinare elementi di assoluta improvvisazione e una ricerca formale di prim'ordine, retaggio appunto della sua formazione di pittore, non assomiglia a quella di nessun altro ed è un unicum su cui festival e case di produzione appuntano gli occhi.

Estate romana
Nel 2000 esce il suo terzo lungometraggio, Estate romana, presentato alla Mostra del Cinema di Venezia nella sezione "Cinema del presente". Il metodo di lavorazione non cambia, lo stile si è fatto anche più consapevole. Il risultato è una storia di fiction raccontata con le modalità del documentario, oppure un documentario dall'afflato narrativo su superstiti reali di una stagione teatrale, quella dell'avanguardia romana degli anni Settanta, indipendente e poi dispersa. La Roma impacchettata pre-Giubileo, nella sua sfacciata realtà, diventa pretesto narrativo, motore e benzina dell'azione. La sospensione fra documentario e fiction si fa sempre più evidente e, dunque, più sfuggente. Sono le due facce di una stessa medaglia, che Garrone lucida con ingenua disinvoltura e con il talento indisciplinato dell'autodidatta. Non è un caso che Garrone sia spesso anche operatore di macchina, per "poter cogliere quei gesti, quei movimenti che gli attori fanno e che magari non ripeteranno mai più. Attimi, momenti unici che devi saper cogliere attraverso la tua sensibilità".

L'imbalsamatore
Se il suo nome comincia a circolare, il grande pubblico non è ancora pronto per 'esperienze' di questo genere. È nel 2002, con L'imbalsamatore, presentato anche a Cannes, che Garrone affina il suo discorso stilistico e raggiunge anche il cuore degli spettatori. Sono cambiate le logiche di produzione legate alla realizzazione di un film, avendo finalmente a disposizione i soldi della Fandango di Procacci, ma non varierà il suo approccio personale. La realtà del noir, anche quello cinematografico, viene vissuta prima e rappresentata poi con il sentimento del documentarista naturale, o del fotografo, sempre pronto a cogliere l'attimo giusto. Orpelli e arricchimenti formali vengono messi drasticamente da parte, alla ricerca della verità: pittore prestato al cinema, Garrone è interessato a rivelare l'essenziale, indagato con occhio clinico e con l'audacia del lupo di mare che, vista l'onda avversa, per evitare il naufragio, vi si scaglia proprio contro. È un'epifania, nel torpido cinema italiano. Nel 2002 l'associazione Aiace gli tributa già un premio per precisi meriti.

I film della consacrazione
Nel 2003, presentato con discreta risonanza mediatica, esce Primo amore, sceneggiato con Massimo Gaudioso e con lo scrittore vicentino Vitaliano Trevisan (quest'ultimo anche protagonista improvvisato), in cui la scarnificazione della messinscena diventa metro di non-giudizio, atto di fede irrinunciabile (alcune scene, come quella celebre del bar, praticamente "inascoltabile" e anche per questo così vera e intensa, sono veri e proprio 'furti' alla realtà), finanche plot stesso.
Dopo diversi anni torna dietro la macchina da presa nel 2008 per cimentarsi con un progetto assai importante, la trasposizione cinematografica del bestseller sulla camorra e la criminalità napoletana di Roberto Saviano, Gomorra, con il quale vince il Gran Premio al Festival di Cannes, oltre a svariati David di Donatello.
Quattro anni dopo torna in concorso a Cannes con Reality, film ispirato ai grotteschi reality show nostrani, che si aggiudica il Gran Premio della Giuria, ma anche due Nastri d'argento e tre David di Donatello. In grande stile anche il progetto straniero Tale of Tales - Il racconto dei racconti (2015), un grande affresco in chiave fantastica del periodo barocco, interpretato tra gli altri da Salma Hayek, Vincent Cassel, Toby Jones e John C. Reilly che si aggiudicherà 7 David di Donatello, tra cui quello al miglior regista.
Tre anni dopo porterà in concorso al Festival di Cannes il film Dogman, liberamente ispirato alla storia del Canaro della Magliana. L'attore protagonista, Marcello Fonte, si aggiudicherà il premio per la migliore interpretazione maschile.
Tornerà al cinema a Natale 2019 con il film che sogna da tutta una vita: Pinocchio, interpretato tra gli altri da Roberto Benigni, Massimo Ceccherini e Rocco Papaleo; mentre nel 2023 vince il Leone d'Argento per la miglior regia all'ottantesima Mostra del Cinema di Venezia con Io capitano, che racconta l'Odissea di due ragazzi africani che partono da Dakar con il sogno di raggiungere l'Europa e invece conosceranno soltanto l'orrore dei centri di detenzione. Il film è anche candidato all'Oscar per il miglior film straniero.