Considerato il padre del cinema indipendente americano, Cassavetes resta a tutt'oggi una delle figure più importanti ed innovative che il cinema statunitense abbia mai avuto.
Si diploma alla New York Academy of Dramatic Arts nel 1950 e comincia ad affiancare alle recitazioni in teatro alcune piccole parti in film minori e in televisione. Nel 1954 sposa Gena Rowlands, che rimarrà al suo fianco fino alla di lui morte nel 1989.
In quegli anni Cassavetes insegna recitazione a NY, concentrandosi sull'improvvisazione, che trasporterà sulla pellicola con risultati di valore indiscutibile. Con mezzi di fortuna, nel 1960 dirige il suo primo film, Ombre, in 16mm. La storia, se così si può chiamare, di una relazione interrazziale è raccontata con un linguaggio assolutamente rivoluzionario nel cinema: gli attori, tutti esordienti, improvvisano per tutto il film; neanche una parola di sceneggiatura era stata scritta per creare un film tanto svelto e movimentato, fatto di immagini rubate ai protagonisti che si muovono dentro una New York mai così "vera"; tutto il sonoro è completamente in presa diretta; sei settimane erano state sufficienti a girarlo e montarlo. Tutto falso. Tre anni di riprese, set ricostruiti in studio, sonoro doppiato dall'inizio alla fine. I critici, attoniti, non sanno cosa credere. Dopo aver osannato Cassavetes, appena scorsa quell'ultima stringa dei titoli che recita "Il film che avete appena visto è frutto di improvvisazione", sono costretti a proclamarne la genialità quando apprendono che è tutto costruito a tavolino. È nato il cinema verité americano.
Nonostante il successo clamoroso, che gli vale il premio della critica a Venezia, Ombre non viene distribuito in Europa, ma frutta a Cassavetes un contratto a Hollywood, dove dirige due film che stritolano la sua creatività. Decide così di recitare in film mainstream (Rosemary's baby, Quella sporca dozzina) e di usare i guadagni per dirigere pellicole libere da qualsiasi condizionamento: Volti, interpretato dalla moglie Rowlands, descrive lo sgretolarsi dei rapporti matrimoniali, scavando tra le emozioni dei protagonisti attraverso primissimi piani ripresi da una camera a mano. Critica e pubblico reagiscono molto favorevolmente, spingendo Cassavetes a concentrarsi maggiormante sulla regia. Vedono la luce Minnie & Moskowitz e Mariti, che unisce un formidabile trio: accanto a Cassavetes stesso ci sono Peter Falk e Ben Gazzara, due attori che firmeranno col regista almeno due capolavori. Il primo è protagonista di Una moglie, il secondo dello strepitoso Assassinio di un allibratore cinese, che tanto influenzerà il cinema a venire (tra i tanti, da segnalare Abel Ferrara, vero erede di Cassavetes).
Gli anni ottanta sono segnati da film di minor spessore, forse anche a causa dell'alcoolismo sempre più pesante in cui cade: il suo canto del cigno è Il grande imbroglio, che egli stesso definì "un disastro", confermando tristemente le parole che Christos Tsiolkas dedicò a Assassinio di un allibratore cinese: "essere uomo significa conoscere meglio la codardia che il coraggio, sapere che il fallimento durerà molto a lungo dopo il successo".
