La sventola dai lunghi capelli castani che adora bazzicare il «Gueròs» nonché il «Texas Chili Parlor», nel B-movie tarantiniano Grindhouse - A prova di morte, si trova alla 92esima posizione nella "hot list" delle cento donne più bollenti del pianeta, stilata da Maxim Magazine.
Ultimogenita di James Ronald Winstead e Betty Lou Knight, Mary Elizabeth ha tre sorelle e un fratello. Vanta una lontana consanguineità con la leggendaria Ava Gardner. L'infanzia della bambina è divisa tra Salt Lake City, nello Utah, e il nativo North Carolina.
La straordinaria predisposizione per la danza la stimola a sognare una carriera in questo ambito: così, all'età di undici anni, la piccola inizia a studiare presso il Geoffrey Ballet School di New York City. In quel periodo, comincia anche a prendere lezioni di recitazione.
Dopo un'interessante parentesi sulla scena di Broadway, la ragazza esordisce nel piccolo schermo in alcune serie tv come Il tocco di un angelo, Wolf Lake e Tru Calling. Nel 2005 interpreta una giovane Sissy Spacek nello sconvolgente The Ring 2 e impara a usare doti prodigiose in Sky High - Scuola di superpoteri. Nei dodici mesi che succederanno, la Winstead tenterà di salvare i compagni dalla terribile sorte di Final Destination 3, sarà colta alla sprovvista da una schioccante notizia in Bobby, e trascorrerà feste da incubo in Black Christmas - Un Natale rosso sangue. In seguito, la stellina entra nella Factory Girl di Andy Warhol nel biopic di Edie Sedgwick diretto da George Hickenlooper, e fugge da esorbitanti pericoli in Live Free or Die Hard, quarto episodio delle adrenaliniche avventure di John McClane alias Bruce Willis. Nel 2008 questa graziosa fatina gira il dancing-movie Ballare per un sogno, e dopo Scott Pilgrim vs. the World, la vedremo nel thriller/remake La cosa e nell'horror La leggenda del cacciatore di vampiri in 3D. Nel 2013 è nel cast del film d'azione Die Hard - Un buon giorno per morire e nel 2016 è protagonista del thriller 10 Cloverfield Lane .
Mary Elizabeth adora cucinare, cucire e cantare.