Nato a Catania, ma originario del paesino di San Cataldo, si trasferisce prestissimo con tutta la sua famiglia a Verona, dove frequenta il liceo classico Scipione Maffei, luogo nel quale stringerà alcuni dei rapporti più duraturi di tutta la sua vita: quelli di amicizia. Umberto Smaila, Gianandrea Gazzola, Nini Salerno, Mallaby Spray diventano i suoi gregari e con questi, formerà il gruppo comico-cabarettistico de I Gatti di Vicolo Miracoli che ebbe uno straordinario successo negli Anni Settanta. Gazzola e Spray, usciranno però dal gruppo che cominciava a esibirsi a Derby Club di Milano, e verranno rimpiazzati da un unico membro: Franco Oppini.

I primi passi televisivi
Nel frattempo però, Jerry Calà muove già i suoi primi passi cinematografici, apparendo in un ruolo non accreditato nella pellicola francese di Jean Girault Calma ragazze oggi mi sposo (1968) con Michel Galabru e Louis de Funès, ma Calà sembra comunque essere più portato per il palcoscenico o, in alternativa, per il piccolo schermo, tanto è vero che accetterà con tutto il gruppo alcune partecipazioni televisive a programmi come "Il Dirodorlando" (1975), un quiz condotto da Ettore Ardenna e, soprattutto "Non stop" (1977) di Enzo Trapani, dove avrà modo di lavorare accanto a Lello Arena, Nicola Arigliano, Alessandro Benvenuti, Enrico Beruschi, Athina Cenci, Enzo De Caro, Marco Messeri, Francesco Nuti e Stefania Rotolo. Sull'onda del successo, molto amati dal pubblico, incidono anche due singoli "Prova" e "Capito" che diventerà la sigla di "Domenica in".

I film con Carlo Vanzina
Carlo Vanzina, visto l'enorme boom compiuto nel mondo dello spettacolo, sceglie Calà e i suoi come protagonisti di due sue pellicole (Arrivano i gatti e Una vacanza bestiale, 1980), fino a quando nel 1981, proprio Calà si staccherà dal gruppo di cui fa parte per lanciare, baciato dai favori del pubblico, la sua carriera da solista, per esempio ancora sotto la direzione di Vanzina. Vacanze di Natale (1983) con Stefania Sandrelli ne è un esempio calzante.

Il successo di Vado a vivere da solo
Spesso affiancato da Diego Abatantuono, diventa uno degli attori prediletti da Marco Risi lungo tutti il decennio degli Ottanta, che vedrà in Calà un interprete convincente e molto versatile. Infatti, il loro più grande successo rimane la commedia e opera prima di Marco Risi Vado a vivere da solo (1982) con Lando Buzzanca, Francesco Salvi, Renato Scarpa e Alessandra Panelli, all'interno del quale vestirà i panni di Giacomino, un ragazzo che stanco di vivere alle spalle dei genitori sceglie di andare a stare da solo. Ed è proprio durante la lavorazione del film che conoscerà la sua prima moglie, l'allora showgirl italiana Mara Venier che sposerà nel 1984, ma dalla quale divorzierà l'anno successivo.

Professione vacanze e altre miniserie
La carriera di Calà prosegue sul piccolo schermo con miniserie come Yesterday - Vacanze al mare (1985) o l'insuperabile Professione Vacanze (1986), dove veste i panni del direttore di un villaggio turistico. Professionalmente legato anche a Francesco Massaro, Castellano e Pipolo, e Bruno Gaburro, torna a lavorare con l'amico Alessandro Benvenuti ne Il ragazzo del Pony Express (1986), poi è nel primo episodio del film corale (in cui è diretto da Pupi Avati) Sposi (1988).

I passi da regista
Nel 1993, dopo anni di commedie anche sguaiate, viene scelto dall'autore Marco Ferreri come protagonista del film drammatico Diario di un vizio, che purtroppo non riscuoterà un enorme successo, per quanto interessante e atipico. L'anno successivo, decide di provare con la regia. Il primo dei suoi lungometraggi (tristemente pessimi) è la parodia - da lui anche interpretata - di Jurassic Park di Steven Spielberg Chicken Park con Demetra Hampton, Alessia Marcuzzi e Rossy de Palma. Seguiranno anche Ragazzi della notte (1995) e Gli inaffidabili (1997), sempre da lui diretti e interpretati. Sfortunatamente, la sua stella e la sua celebrità si spengono, Calà comincia a passare di moda e, a volte, latita in contenitori televisivi stranieri come il film tv tedesco Amici di ghiaccio (1999). Poi torna nel piccolo schermo con la miniserie Anni '60 (1999), nel ruolo di Marietto e, ciliegina sulla torta, nel 2002 riunisce I Gatti di Vicolo Miracoli per la versione teatrale di "Amici miei", diretto dallo stesso regista dell'edizione cinematografica Mario Monicelli. Il 5 settembre 2002, sposa Bettina Castioni, dalla quale ha un figlio, Johnny.
Torna al cinema autodirigendosi in film che ripercorrono i suoi successi passati, come Vita smeralda (2006) e Torno a vivere da solo (2008). Dopo aver firmato la regia del televisivo Pipì Room (2011), nel 2012 inoltre interpreta Operazione Vacanze di Claudio Fragasso e E io non pago - L'Italia dei furbetti di Alessandro Capone. Nel 2016 gira invece Odissea nell'ospizio, che sarà messo a disposizione nell'autunno 2019 sulla piattaforma Chili. Nel Natale 2023 viene distribuito il nuovo film da lui scritto, diretto e interpretato, Chi ha rapito Jerry Calà?.