È stato uno dei più grandi attori che Hollywood abbia mai avuto: tanto affascinante quanto ironico, tanto elegante nel portamento quanto distinto nel modo di fare... Insomma, un vero "signore" dello schermo! Nato in Pennsylvania, si trasferisce ancora piccolo con tutta la famiglia a Kansas City, nel Missouri, dove il padre aveva trovato lavoro. I suoi genitori non avevano mai avuto niente a che fare col teatro: suo padre è un contabile, e sua madre, benché sia dotata di una voce molto melodiosa, non aveva mai pensato di mettere a frutto il suo talento.
William è ancora un bambino quando dimostra una certa attitudine per la recitazione, cosa che preoccupa non poco suo padre, il quale aveva progettato per lui una carriera come avvocato. All'età di diciotto anni, dopo essersi diplomato, si trasferisce a New York per frequentare l'American Academy of Dramatic Arts, riuscendo a diplomarsi nel 1912. Terminati gli studi di recitazione entra a far parte di alcune compagnie di vaudeville, ottenendo discreti successi. In una di queste compagnie, incontra Eileen Wilson, che sposerà nel 1914 e dalla quale divorzierà nel 1930. Dalla loro unione nasce un figlio, William David, nato nel 1925 e suicidatosi, depresso e ammalato, a soli quarantatre anni. Di alta statura, bella presenza e istintiva raffinatezza, William Powell sta mietendo i suoi primi successi in palcoscenico, quando Hollywood si accorge di lui. Nel 1922 infatti, all'età di trent'anni, Powell viene chiamato dal regista Albert Parker, per affiancare John Barrymore nel film Sherlock Holmes (1922). Questa partecipazione, seppur di relativa importanza, lo fa senz'altro notare, e gli assicura, per tutti gli anni Venti, ruoli di antagonista o amatore in film di scarso livello.
Sarà l'avvento del sonoro, sul finire degli anni Venti, a decretarne il successo. Infatti Powell possiede un incantevole tono di voce, profondo e intenso, che riuscirà ad adattare benissimo a tutti i registri recitativi, da quello brillante al sentimentale, e anche al drammatico. Mentre la sua carriera cinematografica sta prendendo il volo, l'attore conosce un giovanissima attrice, di incantevole bellezza e spigliata ironia, di nome Carole Lombard. I due si innamorano e si sposano, nel 1931. Il loro matrimonio durerà solo due anni, ma la stima e l'affetto reciproco che lo hanno caratterizzato, perdureranno per sempre tra i due. La Lombard, che diviene la regina della commedia brillante hollywoodiana degli anni Trenta, scomparirà prematuramente nel 1942, a soli trentatre anni, in seguito ad un incidente aereo.
Sta recitando ruoli da comprimario per la Paramount e la Warner Bros, quando il geniale regista Woody Van Dyke rimane affascinato dal suo inestimabile talento, e lo accoppia ad una giovanissima quanto promettente attrice, di nome Myrna Loy, nel film L'uomo ombra (The Thin Man, 1934), il primo di una lunga serie di collaborazioni, sia tra i due attori, che tra l'attore e il regista. Qui i due attori interpretano una spensierata e affiatata coppia di coniugi, Nick e Nora Charles, accomunati da un grande amore oltre che da una grande passione per i liquori. Il raffinato ed "etilico" Nick è un perspicace ed ironico investigatore che si trova immischiato suo malgrado in alcuni gialli, le cui insistenze della moglie, lo costringono a risolvere. Powell offre una mirabile interpretazione, contenuta e vivace allo stesso tempo, condita da quella sua classe innata e dalla sua sottile e pungente ironia. Il film, a metà tra il giallo e la commedia sofisticata, fa nascere una fortunatissima serie, incentrata appunto sulle vicende dei due coniugi, sempre impegnati a risolvere con gusto e ironia intricati gialli.
Gli altri titoli della serie saranno Dopo l'uomo ombra (After the Thin Man, 1936), Si riparla dell'uomo ombra (Another Thin Man, 1939), L'ombra dell'uomo ombra (Shadow of the Thin Man, 1941), tutti e tre diretti da Woody Van Dyke, L'uomo ombra torna a casa (The Thin Man Goes Home, 1945) di Richard Thorpe, e Il canto dell'uomo ombra (Song of the Thin Man, 1947) di Edward Buzzell.
William Powell si afferma così come garbato e sarcastico interprete brillante, dal fascino distinto e raffinato, con i capelli sempre impomatati e i baffetti ben curati, e dalla profonda sensibilità recitativa. Gli anni Trenta lo vedono come scanzonato e forbito interprete di numerose commedie, tra le quali ricordiamo Tentazione bionda (Reckless, 1935) di Victor Fleming, Il paradiso delle fanciulle (The Great Ziegfeld, 1936) di Robert Z. Leonard, L'impareggiabile Godfrey (My Man Godfrey, 1936) di Gregory La Cava, al fianco della sua ex moglie, Carole Lombard, e Sposiamoci in quattro (Double Wedding, 1937) di Richard Thorpe. Nel 1938 all'attore viene diagnosticato un cancro, che però riuscirà a sconfiggere con grande forza d'animo.
Dopo una intensa ma tormentata storia d'amore con la diva Jean Harlow, William Powell trova il vero amore in Diana Lewis, starlet della Metro Goldwyn Mayer, che sposerà nel 1940 e che gli sarà amorevolmente accanto fino alla morte.
Gli anni Quaranta lo vedono meno presente sugli schermi, nonostante si riservi una indimenticabile interpretazione nella commedia Vita col padre (Life with Father, 1947) di Michael Curtiz, accanto ad Irene Dunne.
Del decennio successivo ricordiamo esclusivamente la sua gustosa partecipazione nella commedia sentimentale Come sposare un milionario (How to Marry a Millionaire, 1953) di Jean Negulesco, al fianco di una giovanissima Marilyn Monroe. Dopo il suo ritiro dal cinema, nel 1955, William Powell si trasferisce con la sua adorata moglie a Palm Springs, dove vivrà fino alla sua scomparsa, avvenuta nel 1984, all'età di novantun anni.