John Melfi di recente ha prodotto Sex and the City, il film a soggetto basato sulla fortunata serie di HBO. Il film è stato un grande successo, con un incasso di oltre 415 milioni di dollari in tutto il mondo.
Il lavoro di Melfi come produttore esecutivo comprende diverse serie televisive fra cui Nurse Jackie di Showtime, con Edie Falco, e tre serie per HBO: l'apprezzato dramma Rome; The Comeback, con Lisa Kudrow; e Sex and the City, premiata con un Emmy come Best Comedy Series nel 2001, con il Golden Globe Award come Outstanding Comedy Series per tre anni consecutivi e con il Producers Guild Award per tre stagioni.
È stato supervisore alla produzione della miniserie di HBO From the Earth to the Moon, che ha vinto il Golden Globe come Best Miniseries, e che è inoltre valsa a Melfi l'Emmy e il Producers Guild Awards come Outstanding Miniseries.
Melfi ha iniziato la sua carriera come direttore di scena a New York City nel 1982, lavorando in oltre 40 plays e musicals. Ha inoltre prodotto numerosi film, telefilm e spot pubblicitari.