Don Cheadle è uno di quei pochi attori di colore che non si è dato alla comicità, seguendo l'esempio di Eddie Murphy o Bernie Mac o i fratelli Wayans, ma ha voluto e potuto trovare una dimensione drammatica interpretando ruoli tratti da film biografici, dove ha saputo anche parlare di sé.
Figlio di uno psicologo infantile e di un'insegnante, fratello dell'attore Colin Cheadle, Don Cheadle è nato a Kansas City, ma si è trasferito, piccolissimo, nel Colorado, dove ha frequentato la East High School di Denver e la BFA, studiando recitazione.
I primi passi
Lavora brevemente come comico, ma non è una carriera in cui investe molte energie, preferisce, infatti, ruoli più tosti e drammatici. Muove i primi passi nei cortometraggi e riesce a recitare per la prima volta in 3 Days, corto di John Meredyth Lucas, passando poi al ruolo di Henry Lee nel serial Fame (1986). Comincia qui la sua gavetta televisiva che si prolunga di partecipazioni a telefilm di genere giudiziario come: Avvocati a Los Angeles (1986), Hill Street giorno e notte (1987) e Giudice di notte (1988), dove riveste i ruoli stereotipati del "negro delinquente".
Al cinema
Debutta sul grande schermo in Hamburger Hill - Collina 937 (1987) di John Irvin, successivamente seguito da Colors - Colori di guerra (1988) di Dennis Hopper, ma saranno due delle poche esperienze rilevanti degli anni Ottanta, dato che la sua carriera continuerà sul filo televisivo apparendo in Willy - Il principe di Bel Air e in altri serial.
Cosa fare a Denver quando sei morto (1995), ma anzitutto Il diavolo in blu (1995) con Denzel Washington, gli offriranno la prima popolarità che lo porterà a trasferirsi a Los Angeles, in California, assieme alla sua compagna Bridgid Coulter, conosciuta sul set di Rosewood (1997) di John Singleton, dalla quale avrà due figlie. Indossato il ruolo di John Littleton per ben 27 episodi, dal 1993 al 1995) nel telefilm La famiglia Brock, passa alla fine degli anni Novanta a delle pellicole più impegnative, come il bellissimo Boogie Nights - L'altra Hollywood (1997) dello straordinario ed eccentrico Paul Thomas Anderson e Bulworth - Il senatore (1998) di Warren Beatty.
Il Rat Pack...nuovo e vecchio
Meraviglioso nel ruolo dell'adrenalinico Sammy Davis Jr. nel biografico film tv The Rat Pack (1998), per il quale vince il Golden Globe per il miglior attore non protagonista in un film tv è dall'incontro con Steven Soderbergh, con il quale stringerà un proficuo sodalizio artistico, che la sua carriera trarrà benefici inaspettati. Presente nel poliziesco Out of sight (1998) e nel drammatico Traffic (2000) con Michael Douglas, entrerà poi di diritto nel megacast della serie di film sul criminale Ocean che sancisce ancora una volta il suo ruolo alla Sammy Davis Jr. Divide così i set di Ocean's Eleven - Fate il vostro gioco (2001), Ocean's Twelve (2004) e Ocean's 13 (2007) con George Clooney, Brad Pitt, Julia Roberts, Matt Damon, Andy Garcia, Catherina Zeta-Jones, Adriano Giannini, Al Pacino e Casey Affleck.
Film d'autore e non solo
Molto amico anche di Brett Ratner, si farà dirigere dal regista in The Family Man (2000) e After the sunset (2004), senza contare un piccolo cameo in Colpo grosso al drago rosso - Rush Hour 2 (2001). Brian De Palma lo vestirà da astronauta in Mission to Mars (2000), mentre ritroverà l'amico Clooney nel film tv A prova di errore (2000) di Stephen Frears. Dopo Codice: Swordfish (2001) di Dominic Sena e il pregiatissimo e indipendente Crash - Contatto fisico (2004) di Paul Haggis, del quale è anche produttore, sfiora il Golden Globe e l'Oscar come miglior attore protagonista per Hotel Rwanda (2004), nel ruolo di Paul Rusebagina, direttore africano di un hotel che riuscì a salvare più di 1200 persone durante lo scontro fra Tutsi e Hutu. Considerato per il ruolo di Huggy Bear nel film di Starsky & Hutch (2004), passa per la prima volta dietro la macchina da presa firmando Tishomingo Blues (2007), tratto dall'omonimo best seller del celebre scrittore americano Elmore Leonard. Coinvolgendo anche altri attori, ad esempio Clooney, partecipa ad una campagna di sensibilizzazione sul genocidio del Darfur con il film documentario di Ted Braun Darfur now (2007). Nel 2007 lo possiamo vedere anche nei film Talk to me e Reign over me. A questi seguono Traitor (2008), Hotel Bau (2009) fino alla sua partecipazione all' ennesimo blockbuster firmato Marvel, Iron man 2 con Robert Downey Jr. Protagonista insieme a Brendan Gleeson della commedia Un poliziotto da happy hour (2011), lo troviamo nel 2012 al fianco di Denzel Washington nel thriller ad alta quota Flight di Robert Zemeckis e successivamente accanto a Robert Downey Jr. e Gwynweth Paltrow in Iron Man 3. Nel 2016 sarà tra i protagonisti di Captain America: Civil War dei fratelli Russo.
Oltre che nella saga degli Avengers, nel 2021 è nel cast del nuovo Space Jam - New Legends.