Dopo lunghi anni di apprendistato come operatore alla macchina, si dedicò in seguito alla direzione della fotografia, sfruttando l'esperienza acquisita in modo tanto abile, da essere non solo richiesto come collaboratore da registi di fama, quali Francesco Rosi e Franco Zeffirelli, ma da essere anche considerato uno fra i migliori operatori italiani degli anni Sessanta, grazie alle sue qualità di tecnico eccellente soprattutto nell'uso dei colore. Da questo punto di vista, alcune delle sue opere meritano una menzione particolare: possiamo infatti ricordare il drammatico contrasto di colore nella fotografia del film Il momento della verità, girato nel 1965 da Francesco Rosi, in cui il regista affrontò un'interessante indagine sul mondo della corrida come mito di fama e di successo fra la gioventù contadina di Spagna (il "momento della verità" è infatti una delle figure salienti della tauromachia, quando il matador, un momento prima di uccidere il toro, per dimostrare "in verità" il suo coraggio, volta le spalle all'animale e resta immobile dinanzi a lui); lo splendore barocco delle immagini in C'era una volta (1967, Francesco Rosi), un film tratto da una novella dei Pentamerone, una raccolta di fiabe dello scrittore napoletano Giovanbattista Basile (1575-1632); la raffinata eleganza di Romeo e Giulietta (1968, Franco Zeffirelli), opera per la quale De Santis ottenne il Premio Oscar.