Ha recentemente partecipato all'acclamata serie televisiva Brotherhood, che ha da poco terminato il suo corso sul canale Showtime. Tra poco, lo vedremo in Brooklyn's Finest di Antoine Fuqua, presentato al Sundance Film Festival del 2009. Ha anche concluso un ruolo di supporto in Tree of Life, che lo ha riportato a lavorare con il regista Terrence Malick. Successivamente, collaborerà con Joseph Fiennes al pilota della ABC Flash Forward, scritto e diretto da David S. Goyer. Lo scorso anno, O'Byrne ha recitato a Broadway al Lincoln Center nella rivoluzionaria trilogia di Tom Stoppard La costa dell'utopia (The Coast of Utopia), per la regia di Jack O'Brien, che vedeva impegnati anche Ethan Hawke e Billy Crudup. O'Byrne interpretava la figura centrale della rappresentazione, Alexander Herzen, un pensatore e scrittore filoccidentale, noto come il padre del socialismo russo. O'Byrne ha ricevuto la sua quinta candidatura ai Tony per questa interpretazione, in questo caso come miglior attore protagonista. Nel 2007, O'Byrne è apparso in Onora il padre e la madre (Before The Devil Knows You're Dead) di Sydney Lumet al fianco di Ethan Hawke, che gli ha permesso di ricevere i premi per il miglior cast da parte dei Broadcast Film Critics (Critics Choice Awards), della Boston Society of Film Critics, dei New York Online Film Critics e dei Gotham Awards. Ha anche lavorato alla pellicola della Warner Bros Sapori e dissapori (No Reservations), per la regia di Scott Hicks, in cui interpretava il vicino di Catherine Zeta-Jones. In precedenza, ha inquietato il pubblico nell'adattamento di William Friedkin dello spettacolo off-Broadway Bug -La paranoia è contagiosa (Bug) per la Lion's Gate, assieme ad Ashley Judd e Harry Connick, Jr. Tra gli altri titoli recenti che lo hanno visto coinvolto, ricordiamo The new world - Il nuovo mondo (The New World) di Terrence Malick assieme a Colin Farrell; Million Dollar Baby di Clint Eastwood; due pellicole di Barry Levinson, Bandits e An Everlasting Piece; e La zona grigia (The Grey Zone) di Tim Blake Nelson. In televisione, ha lavorato alla produzione della Hallmark Hall of Fame di Blackwater Lightship, Oz della HBO, e Law & Order: SVU. Nel 2007, O'Byrne è stato il protagonista del docudramma Alexander Hamilton, che faceva parte della premiata serie della PBS American Experience. E' stato candidato ai Tony per The Lonesome West, The Beauty Queen of Leenane e Il dubbio (Doubt), mentre si è aggiudicato questo premio per il ritratto di un pedofilo assassino nella pellicola del 2004 Frozen. Prima de La costa dell'utopia, ha recitato con Oliver Platt nella produzione di Broadway Shining City, per la regia di Robert Falls al Manhattan Theatre Club. Ha ottenuto la sua quarta nomination consecutiva ai Drama Desk Award per La costa dell'utopia, mentre ha conquistato il Drama Desk e l'Outer Critics Circle Award per Il dubbio, così come l'Obie Award e il Lucille Lortel Award per Frozen. O'Byrne ritiene che il merito dei suoi tanti successi sia della formazione al Samuel Beckett Center, al Trinity College di Dublino.