Si rimane stupidi nel vederlo trasformarsi in chiunque. Lui che di solito, davanti alle telecamere, è semplicemente sé stesso: sorridente, un po' impacciato, ma anche vestito di una positività disarmante a lui caratteristica.
Eppure quando il regista grida "Azione!", ecco che vengono fuori performance degne di lode, nelle quali Pierfrancesco Favino semplicemente scompare, penetrando nei personaggi che deve interpretare in una maniera così profonda che il processo di immedesimazione compiuto, spesso aiutato da una buona dose di trucco, potrebbe essere paragonato a una trasfusione.
È come se improvvisamente il suo sangue si mischiasse al loro, come se potesse persino comandare il sudore che deve imperlare la sua fronte sentendosi nei loro panni.
Urla e sussurra con la loro stessa identica voce, a volte anche piegata dalla stessa cadenza dialettale.
Ed ecco che Pierfrancesco Favino svanisce e diventa come un'ombra passeggera dietro i volti di Alfonso Le Rose, spettro cinematografico del vero vicequestore Alfonso Noce, o di Tommaso Buscetta, ma anche Bettino Craxi, Cristoforo Colombo, Clay Regazzoni e il Libanese, altro fantasma del grande schermo di Franco Giuseppucci, detto Er Negro, leader della Banda della Magliana.
Critica e pubblico non sono mai stati così d'accordo nell'affermare, davanti a così tanto impegno e padronanza del mestiere, che quando si sta guardando un film con Favino, si sta guardando un film di un mostro del cinema italiano.
Formazione e anni giovanili a teatro, televisione e cinema
Dopo essersi diplomato all'Accademia Nazionale d'Arte Drammatica Silvio D'Amico, segue corsi di perfezionamento diretti da Luca Ronconi e seminari di recitazione che lo porteranno a teatro, diretto da Luigi Proietti, ne "Il dramma della gelosia". Partecipa anche a "Verso Pee Gynt", "Quel pasticciaccio brutto...", "Davila Roa" e "I Fratelli Karamazov".
Passa poi alla televisione interpretando il film tv Una questione privata (1991) di Alberto Negrin, con Luca Zingaretti ed entra nel cast della serie tv italiana Amico mio (1993) di Paolo Poeti (e nel suo seguito) nel ruolo di Giuseppe "Beppe" Vanni.

Esordio cinematografico
L'esordio cinematografico avviene nel 1995, quando Lino Capolicchio lo inserisce nel film Pugili, con Antonella Attili. Da quel momento, si metterà a disposizione di cineasti importantissimi del nostro cinema, ma anche di autori davanti alla loro opera prima. Per Stefano Reali interpreta In barca a vela contromano (1997), passa a Marco Bellocchio con Il principe di Homburg (1997) e arrivano anche le prime esperienze americane con il film tv Bonanno: A Godfather's Story (1999) di Michel Poulette, accanto al Premio Oscar Martin Landau e a Patti LuPone e Robert Loggia. Ricky Tognazzi lo sceglie per l'impegnato I giudici - Vittime eccellenti (1999), poi passa alla fiction religiosa, entrando nel cast di Padre Pio (2000) di Carlo Carlei, che vede Sergio Castellitto nei panni del mistico italiano.
Dopo La carbonara (2000) di Luigi Magni, viene scelto da Gabriele Muccino per un ruolo marginale inL'ultimo bacio (2000), poi ripreso e maggiormente sviluppato in Baciami ancora, suo sequel del 2010.
Bersagliere nella miniserie tv Cuore (2001), reindossa i panni del soldato nel bellico El Alamein (2002) di Enzo Monteleone. Il ruolo del padovano sergente Rizzo, fra noia, mancanza d'acqua e dissenteria, gli procura una nomination ai David di Donatello come miglior attore non protagonista.

Il primo David di Donatello nel 2006
Da zero a dieci (2002) di Luciano Ligabue e il film tv Gli insoliti ignoti (2003) arricchiscono la sua filmografia, come del resto fa Le chiavi di casa (2004) di Gianni Amelio. E dopo il mediocre Mariti in affitto (2004) con Maria Grazia Cucinotta, fa incetta di premi con Romanzo criminale (2005) di Michele Placido, nel ruolo de "Il libanese", boss della banda della Magliana, il cui unico sogno è quello di conquistare Roma in una morsa di racket, prostituzione e spaccio di stupefacenti. Per aver descritto così bene la megalomania aggressiva di un personaggio ai limiti della legalità, gli vengono conferiti il David di Donatello per il miglior attore non protagonista e il Nastro d'Argento come miglior attore protagonista.

I film americani
Fra i fondatori dell'Actor's Center di Roma, viene diretto ancora una volta da Negrin nella fiction Gino Bartali - L'intramontabile (2006) e cerca la strada nel cinema americano.
Comincia con la piccola parte di un bronzeo Cristoforo Colombo in Una notte al museo (2006) e nel suo sequel Una notte al museo 2 - La fuga di Shawn Levy e continua con quella dell'oscuro Lord Glozelle ne Le Cronache di Narnia - Il principe Caspian (2008).
Spike Lee lo sceglie per il ruolo di un partigiano in uno dei suoi film meno riusciti Miracolo a Sant'Anna, mentre Ron Howard gli fa vestire i panni di un comandante dell'esercito nell'imperfetta avventura ecclesiastica Angeli e demoni, dove ha occasione di recitare con un altro Premio Oscar: Tom Hanks. Howard rimarrà così colpito dalla sua recitazione, da imporlo anche in Rush (2013), dove Favino sarà lo straordinario e già citato pilota automobilistico svizzero Regazzoni.
Lo stesso anno partecipa anche all'horror World War Z con Brad Pitt, altra convincente prova d'attore, poi affianca Giancarlo Giannini e Agnese Nano, ma anche a Paul Rudd, Paul Giamatti, Guy Pearce e Mark Strong in The Catcher Was a Spy.
Ambiguo avvocato Rinaldi nella trasposizione del romanzo di Daphne Du Maurier "Mia cugina Rachele", Rachel, dove invece recita con Rachel Weisz, avrà il suo primo ruolo da proatonista in un film internazionale solo nel 2021, quando verrà scelto da Amanda Sthers per il melodramma Promises con Kelly Reilly e Jean Reno.

Il secondo David di Donatello
Intanto, in mezzo a tutte queste partecipazioni internazionali, recita per Giuseppe Tornatore nell'oscuro e fascinoso La sconosciuta (2006) e interpreta un uomo in lutto per la perdita del suo compagno in Saturno contro (2006) di Ferzan Ozpetek. Nel 2008, lo vediamo ne L'uomo che ama di Maria Sole Tognazzi e in Pane e libertà, sempre diretto da Negrin.
Nel 2010, è il precario Pepe nella commedia Figli delle stelle di Lucio Pellegrini, poi regala un altro intenso ruolo, stavolta diretto da Silvio Soldini, in Cosa voglio di più.
Violento poliziotto in ACAB - All Cops Are Bastards, ci offre una delle sue performance più espressive con Romanzo di una strage di Marco Tullio Giordana, interpretando Giuseppe Pinelli, anarchico e partigiano italiano, precipitato da una finestra della Questura di Milano, mentre era trattenuto e interrogato per accertamenti in merito alla Strage di Piazza Fontana. Ottiene così il suo secondo David di Donatello come miglior attore non protagonista.

Il primo David come miglior attore protagonista
Enigmatico imprenditore in L'industriale di Giuliano Montaldo (2011), passa alla commedia di Carlo Verdone con Posti in piedi in Paradiso interpretando un critico cinematografico caduto in disgrazia, ma comicamente conformista. Tra l'altro, continuerà a lavorare con Verdone interpretando se stesso nella serie tv Carlo ).
Convincente criminale in Suburra di Stefano Sollima, riceverà una nuova candidatura come miglior attore non protagonista per Le confessioni (2016) di Roberto Andò, per aver interpretato con eccezionale accuratezza un anonimo ministro italiano.
Contrastanti le critiche per la commedia Moglie e marito (2017) con Kasia Smutniak, che prevede uno scambio di corpi tra marito e moglie. Nonostante questo, i pareri positivi superano quelli più negativi.
Insolita e spassosissima spalla di Beppe Fiorello in Chi m'ha visto (2017), è poi D'Artagnan in Moschettieri del Re - La penultima missione (2018) di Giovanni Veronesi, ruolo che poi riprenderà in Tutti per 1 - 1 per tutti (2020).
Non particolarmente incisivo in A casa tutti bene (2018) e in Gli anni più belli (2019), ma più a causa di una sceneggiatura fuori tempo massimo e fin troppo imperfetta; si rifarà con l'incredibile trasformazione in un esiliato Bettino Craxi in Hammamet (2020), ma soprattutto ottenendo il suo primo David di Donatello come miglior attore protagonista in Il traditore, dove diventa il pentito Buscetta, in un tale stato di grazia da rasentare la perfezione. Scriveranno che Favino è stato capace di restituire all'uomo il portamento da contadino siciliano che i bei vestiti eleganti non erano in grado di nascondere. Quindi, un virtuosismo rarissimo nel panorama attoriale italiano.

La Coppa Volpi
Parallelamente, è internazionalmente riconosciuto come miglior attore e vincitore di una Coppa Volpi alla Mostra Internazionale d'Arte Cinematografica di Venezia del 2020 per Padrenostro, dove interpreta la versione cinematografica del padre del regista Claudio Noce, Alfonso Noce, vicequestore che doveva essere la vittima di un attentato nel 1976.
Ottimo nel drammatico Nostalgia (2022), dove è un uomo che torna a Napoli dopo essere misteriosamente scappato in Africa lasciando tutto, si piega alla leggerezza del romantico Corro da te (2021), remake del francese Tutti in piedi di Franck Dubosc. Sarà poi il protagonista dell'omonima trasposizione del romanzo di Sandro Veronesi "Il colibrì", diretto da Francesca Archibugi. Nel 2023 è protagonista del film di Andrea Di Stefano L'ultima notte di Amore e di quello di Edoardo De Angelis Comandante.

Vita privata
Pierfrancesco Favino è il compagno dell'attrice Anna Ferzetti, dalla quale ha avuto due figlie.