Martina De Santis è nata nel 1984 a Milano. Dopo la maturità classica nel 2003 viene ammessa al Corso Attori della Civica Scuola d'Arte Drammatica Paolo Grassi, dove si diploma nel 2006. A partire da allora lavora in teatro tra gli altri per Cesare Lievi, Maurizio Schmidt, Ruggero Cara, Renato Sarti, Marco Sgrosso, Compagnia Òyes e insieme a due compagne di corso della Grassi dà vita al collettivo artistico Maledirezioni che con i propri spettacoli riceve diversi riconoscimenti nell'ambito di festival teatrali nazionali.
Affianca al percorso teatrale esperienze e cinematografiche. Nel 2010 debutta al cinema con CosaVoglioDiPiù di Silvio Soldini, quindi nel 2014 prende parte a Fuori Mira, opera seconda di Erik Bernasconi, come protagonista femminile, insieme all'attore francese Jean-Christophe Folly. Partecipa a diversi cortometraggi premiati in festival nazionali e internazionali tra cui: 18mq e Al posto suo, Orbite Tangenti (miglior attrice insieme a Francesco Scianna al LovestoryLondonFestival), supervisionati sempre da Soldini per il progetto Film Factory Italia; Tutta intorno a me di Maria Guidone, premiato al New Renaissance Film Festival 2017 di Amsterdam. Nel 2017 prende parte tra i protagonisti di serie alla seconda stagione di Non Uccidere, con la regia di Lorenzo Sportiello, Claudio Noce, Adriano Valerio e Michele Alhaique. Nel 2018 è coprotagonista in Si muore tutti democristiani, primo lungometraggio de Il Terzo Segreto di Satira, collettivo di autori e registi con cui ha stretto un sodalizio artistico (e di amicizia) a partire dal 2012 per lavori sul web e in televisione (la7, RaiDue, RaiTre, Dplay) e per gli appuntamenti in serate live. Nel 2019 partecipa nel ruolo di se stessa al film documentario The disappeareance of My Mother di Beniamino Barrese, WP al Sundance Film Festival e premiato in diversi festival Internazionali.
Nel 2021 lavora ancora per Soldini in 3/19.