Ha di recente ultimato il suo 16° film, Honeydripper, uscito negli Stati Uniti alla fine del 2007.
I suoi inizi sono stati come scrittore di racconti e romanzi con la pubblicazione nel 1975 di Pride of the Bimbos, seguito nel 1977 da Union Dues, candidato al premio del National Critics' Circle e al National Book Award. Una serie di racconti, The Anarchists' Convention, è uscita nel 1979, quando Sayles ha cominciato a lavorare come sceneggiatore per la New World Pictures di Roger Corman. le prime sceneggiature firmate dal Syles comprendono quelle dei film Piranha, I magnifici sette nello spazio, L'ululato e Alligator.
Utilizzando i guadagni realizzati con le sceneggiature dei 'film sui mostri', ha finanziato il suo primo film, da lui scritto, diretto e montato. Intitolato The Return of the Secaucus Seven, il film racconta in maniera agrodolce di un gruppo di attivisti degli anni Sessanta che si riuniscono dopo una ventina d'anni. Realizzato con un budget di soli 40.000 dollari, il film è stato distribuito a livello nazionale, ha vinto l' L.A. Film Critics Award per la Migliore Sceneggiatura ed ha contribuito a lancio del movimento per il cinema indipendente in America. Il suo secondo film, Lianna - Un amore diverso, è stato uno dei primi film americani a trattare in maniera seria a non condiscendente il tema di una relazione lesbica, facendo registrare incassi imprevedibili in tutti gli Stati Uniti.
Il suo primo film non indipendente, Baby It's You, realizzato con la Paramount nel 1983, ed interpretato da attori esordienti come Rosanna Arquette, Vincent Spano, Matthew Modine e Robert Downey Jr. racconta la storia del passaggio all'età adulta di un gruppo di ragazzi, alla metà degli anni Sessanta. Il suo film successivo è stato nuovamente un basso costo intitolato Fratello da un altro pianeta, un'allegoria fantascientifica sugli afroamericani interpretato da Joe Morton nei panni di un extraterrestre di colore che si schianta con la sua astronave su Harlem.
Essendo incorso in una serie di difficoltà finanziarie, Sayles ha sanato il bilancio recitando in teatro in una produzione di grande successo di The Glass Menagerie, accanto a Joanne Woodward e a Karen Allen, e dirigendo tre videoclip per Bruce Springsteen: Born in the USA, I'm On Fire e Glory Days. Ha anche ottenuto il premio della Writers Guild per la Migliore Sceneggiatura per la TV con Cause innaturali, su una serie di reduci del Vietnam esposti all' Agente Arancio, interpretato da John Ritter e da Alfre Woodard.
È stato quindi in grado di realizzare Matewan e Otto uomini fuori, due progetti che aveva scritto numerosi anni prima. Matewan è la storia di uno sciopero portato avanti dai minatori dello stato del West Virginia nel 1920, conclusosi con un bagno di sangue, ed ha segnato la sua prima collaborazione con gli attori Chris Cooper e Mary McDonnell, oltre che con il direttore della fotografia Haskell Wexler, candidato all'Oscar per quel film. Sayles ha scritto un libro sulla sceneggiatura e sull'esperienza della produzione intitolato Thinking in Pictures, che viene utilizzato nei corsi di cinema tutt'oggi. Otto uomini fuori, la storia dello scandalo del 1919 provocato dalla squadra di baseball dei Black Sox, era basato sul libro di Eliot Asinof ed è stato uno degli ultimi film della Orion Pictures. È ormai un classico della televisione con continue repliche durante i playoff e il periodo della World Series.
Dal film per la TV Shannon's Deal , scritto da Sayles, è nata una serie televisiva molto apprezzata ma di breve durata, andata in onda nel 198990 ed interpretata da attori del calibro di Elizabeth Peña, Richard Edson e Miguel Ferrer, tutti passati in seguito al cinema. La serie ha vinto il premio 'Edgar' assegnato dalla Mystery Writers Association.
City of Hope - La città della speranza, uscito nel 1990, è un epica urbana girata in appena cinque settimane, uno dei film più a basso costo mai girati in Cinemascope, ed interpretato da attori con i quali avrebbe continuato a lavorare in seguito: Cooper, Morton, David Strathairn, Angela Bassett, Miriam Colon e Tom Wright, tra gli altri. Il suo terzo romanzo, Los Gusanos, una storia multigenerazionale ambientata a Cuba e nella Little Havana di Miami, è stato pubblicato nel 1991, ed è stato tradotto in numerose lingue. Il film successivo è stato Amori e amicizie, la storia del recupero di un rapporto di amicizia tra un'infermiera di una casa di cura uscita da un centro di recupero per alcolizzati e tossicodipendenti ed un'ex star delle soap opera paraplegica . Alfre Woodard è stata candidata all' Independent Spirit Award, Mary McDonnell e Sayles all'Oscar, rispettivamente come Migliore Attrice e per la Migliore Sceneggiatura Originale.
Il segreto dell'isola di Roan era basato sul libro per ragazzi The Secret of the Ron Mor Skerry di Rosalie K. Fry, ed è stato il suo primo film realizzato fuori dagli Stati Uniti, nella costa nord occidentale di Donegal in Irlanda. racconta la storia di una creatura per metà umana e per metà foca detta selkie e del destino dei suoi discendenti. Trasferendosi poi al confine tra Texas e Messico, Sayles ha diretto Stella solitaria. Il film è ad oggi il suo maggior successo dal punto di vista commerciale e gli ha valso una seconda candidatura all'Oscar per la Migliore Sceneggiatura Originale.
Men With Guns, un road movie ambientato in un tormentato paese dell'America latina, è stato girato a bassissimo costo in tre differenti stati del Messico, principalmente in lingua spagnola ma anche utilizzando diverse lingue locali. È stato candidato al Golden Globe come migliore film in lingua straniera. Limbo, del 1999, è la storia di tre problematici individui (interpretati da David Strathairn, Mary Elizabeth Mastrantonio e Vanessa Martínez) che si incontrano in Alaska. È stato presentato in concorso al festival di Cannes e rimane tutt'oggi il film più controverso di Sayles.
Nel 2001 è uscito Sunshine State, con un cast stellare capeggiato da Edie Falco ed Angela Bassett. Il film è ambientato in paesino della Florida durante la settimana del festival locale, quando sta per essere travolto da una massa di turisti. È del 2003 Casa de los Babys, che racconta la storia di un gruppo di donne americane in attesa di adottare dei bambini sudamericani. Il film è interpretato da Marcia Gay Harden, vincitrice del premio Oscar, da Mary Steenburgen e da Rita Moreno.
Nel corso della sua carriera Sayles ha continuato a scrivere sceneggiature per altri registi, lavorando con la creme de la creme del cinema internazionale e firmando oltre cinquanta sceneggiature.
ha ricevuto il premio John D. MacArthur, che viene conferito a 20 americani ogni anno per il loro lavoro innovativo in diversi campi. Ha ricevuto anche i premi Eugene V. Debs, John Steinbeck e John Cassavetes. Sayles ha recitato in dozzine di pellicole, scritto canzoni per i propri film ed è stato il produttore esecutivo di Santitos di Alejandro Springall e del film vincitore del Sudance Film Festival Girlfight, scritto e diretto da Karyn Kusama.
Silver City, del 2004, ha segnato la quarta collaborazione di Sayles sia con l'attore Chris Cooper che con il direttore della fotografia Haskell Wexler. Honeydripper, sulle origini del rock and roll nel profondo sud degli Stati Uniti, è il suo ultimo progetto. Girato perlopiù a Greenville e a Georgiana (città dove è cresciuto Hank Williams), in Alabama, ha un cast stellare che comprende Danny Glover, Charles S. Dutton, Stacy Keach, Lisa Gay Hamilton, Mary Steenburgen, Vondie CurtisHall, Ruben Santiago Hudson, Sean Patrick Thomas, Kel Mitchell, Yaya DaCosta, e la leggenda del R&B Mable John, il cantautore Keb' Mo' e lo straordinario chitarrista di Austin Gary Clark Jr.. Ancora una volta si tratta di un film finanziato indipendentemente, prodotto senza il salvagente rappresentato dalla sicurezza della distribuzione, e ricco del senso dell'umorismo, della drammaticità e della complessità dell'esistenza, tratti tipici di questo imprevedibile regista americano.
A Sayles è stato recentemente conferito lo Ian McLellan Hunter Award for Lifetime Achievement da parte della Writers Guild of America.