Autore di otto romanzi: Veloce come la notte, Io e Henry, Cosa (non) amare: confessioni di un giovane scrittore timidamente pervertito, My Less Than Secret Life, Sveglia, Sir!, I Love You More Than You Know e L'alcolista (un graphic novel illustrato da Dean Haspiel). La prima edizione di La doppia vita è bella il doppio, in versione originale, è del luglio 2009.
Ames è l'ideatore della serie televisiva HBO bored to death-investigatore per noia, interpretata da Jason Schwartzman e Ted Danson, il cui primo episodio è andato in onda negli USA nel settembre 2009. Ames ha conseguito il Guggenheim Fellowship ed è stato editorialista di New York Press.
Ha adattato la sua biografia Cosa (non) amare per uno special televisivo, trasmesso negli USA dalla rete Showtime nel dicembre 2007 e nel gennaio 2008, in cui ha interpretato se stesso, commentando entusiasticamente "Era il ruolo che stavo aspettando!".
Oltre a scrivere, Jonathan Ames si esibisce frequentemente come narratore (spesso con The Moth) ed è ospite abituale del "David Letterman Show".
Si è cimentato in due incontri amatoriali di boxe e il suo pseudonimo da pugile è "The Herring Wonder" (L'aringa prodigio) e si è esibito in un one-man show off-offBroadway, intitolato "Oedipussy".
Ames ha anche interpretato il ruolo da protagonista del film The girl under the waves, prodotto dalla IFC.